HTC U12 plus có màn hình 6 inch độ phân giải Quad HD+ (2.880×1.440, 18:9, 537ppi), tấm nền Super LCD 6, tỷ lệ 18:9, cảm ứng cạnh viền Edge Sense thế hệ thứ 2 cho khả năng thao tác một tay dễ dàng từ việc chụp ảnh đến hỗ trợ tính năng trợ lý ảo.
Máy ảnh kép ở cả mặt trước và sau (bốn máy ảnh) mang lại những bức ảnh đầy nghệ thuật với chế độ bokeh chuyên nghiệp như máy ảnh DSLR. Lấy nét tự động Ultra Speed Autofocus 2 với khả năng lấy nét theo pha toàn cảm biến và lấy nét laser tự động, trong khi HDR Boost 2 mang lại cho bạn những bức ảnh tuyệt vời trong mọi điều kiện ánh sáng.
Hệ thống máy ảnh trên U12 plus gồm camera chính độ phân giải 12MP góc tiêu chuẩn, khẩu độ F1.75 và camera tele 16MP khẩu độ F2.4, cho khả năng zoom quang học 2x và zoom số 10x. Tính năng Sonic Zoom, zoom tự động khi quay phim, cho phép bạn tập trung vào âm thanh hoặc giọng nói ở một khung hình bất kỳ. HTC U12 plus nhận được 103 điểm từ DxOmark, một trong những điểm số cao nhất hiện nay trên smartphone.
HTC U12 plus sở hữu thiết kế hai mặt kính đi kèm màu sắc mới mẻ hơn gồm: xanh trong suốt (Translucent Blue), đen gốm (Ceramic Black) và đỏ quyến rũ (Flame Red), tất cả đều có khả năng phản chiếu ánh sáng dưới góc nhìn khác nhau.
Bên trong HTC U12 plus là bộ xử lý Qualcomm Snapdragon 845 cùng RAM 6GB và bộ nhớ trong lên đến 128GB mang đến khả năng xử lý đa nhiệm mượt mà và lưu trữ khủng. HTC U12 plus cũng tương thích và hỗ trợ các thiết bị thực tế ảo VIVE Focus (tùy khu vực) như gọi điện thoại, đồng bộ thông báo, và chế độ mirror màn hình để biến chiếc smartphone thành rạp chiếu thực tế ảo.